目前採用家用制氫機吸氫機治療癌症的理論和實踐探索,在如火如荼的開展,這次孫教授介紹給我們氫友們的就是這方面的研究成果。

原創: 孫學軍 氫思語  

今天收到(Akagi)赤誠博士發來的郵件,將他們最新的研究論文全文發給了我,讓我能提前閱讀到這一重要的進展,特別感謝。他的研究論文已經發表在ONCOLOGY REPORTS,這個比我們曾經介紹的那篇日文論文研究內容更豐富。

免疫系統功能狀態是癌症患者選擇治療策略和預後密切相關的因素,通過外周血測定某些免疫指標是比較容易的非傷害性檢測工具。CD8(群集分化8)是作為協同受體的T細胞受體(TCR)的跨膜糖蛋白。CD8共同受體主要表達在表面的細胞毒性T細胞,但也可以發現自然殺傷細胞、皮層胸腺細胞和樹突狀細胞。這個文章中主要就是講細胞毒性T細胞。由於腫瘤抗原的持續刺激,癌症患者血液內的細胞毒性T細胞耗竭,導致這種細胞分裂、細胞因子產生和免疫活性等功能都下降甚至停止。

T細胞耗竭T Cell Exhaustion是指常見慢性感染和癌症患者體內T細胞功能喪失。由於長期暴露於持續性抗原和炎症,精疲力竭的T細胞逐漸失去效應功能,記憶T細胞特徵也開始缺失。不過這種耗竭可以逆轉,至少部分逆轉,主要通過阻止PD-1之類的抑制性通路。

程序性細胞死亡蛋白1 (PD‑1)表達是T細胞耗竭的標誌性特徵。PD‑1陽性CD8+T細胞在癌症患者外周血中普遍存在,在腫瘤浸潤淋巴細胞中也比較常見,這種細胞數量增加和多種癌症如乳腺癌、胰腺癌和胃癌等患者不良預後相關。最近報導腫瘤組織浸潤和循環血液耗竭T細胞存在代謝缺陷,特徵主要是線粒體功能缺陷和數量減少,過氧化物酶體增殖物活化受體了協同刺激因子1α(PGC‑1α)活性進行性下降。

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Scharping N, Menk A, Moreci R, et al. Immunity,2016, 45(2):374-388.

氫氣是雙原子氣體分子,具有中和羥基自由基不影響功能活性氧的選擇性抗氧化作用,對腦、脊髓、心臟、小腸、視網膜、腎臟等組織氧化和缺血再灌注損傷具有緩解作用。氫氣能治療多種氧化應激相關疾病,包括創傷、神經退行性疾病、炎症性疾病、器官移植損傷、代謝綜合症、糖尿病、膿毒症、燒傷、化療藥物副作用、放射損傷、心臟衰竭和子癇等。也有許多研究發現氫氣能預防癌症等疾病發生。有報導發現氫氣能激活PGC‑1α。PGC‑1α是線粒體發生、呼吸、溫度調節、糖異生等重要調節因子,而耗竭CD8+T細胞存在線粒體功能障礙。因此,本研究對55位大腸癌患者循環血中CD8+T細胞的PD‑1表達情況和無進展生存和總生存率相關性進行分析,並觀察氫氣吸入對CD8+T細胞的PD‑1表達情況及患者預後的影響

研究細節和結果,我們下次進行詳細介紹。

CD8+細胞毒性T淋巴細胞具有殺傷腫瘤的能力,在抗腫瘤免疫中發揮重要作用。但是腫瘤微環境會誘導CD8+ T細胞升高抑制性受體PD-1的表達,通過與腫瘤細胞表面的配體PD-L1結合後,顯著抑制CD8+ 細胞毒性T淋巴細胞清除腫瘤細胞的能力。大量基礎研究和臨床實驗已經證明,抗PD-1或抗PDL-1的抗體能顯著增強機體清除腫瘤的效率。外周血中CD8+T細胞表面PD-1陽性表達數量和癌症患者不良預後存在關聯,就是這種細胞數量越多患者預期越差。2018年諾貝爾醫學獎就是關於PD-1和PD-L1的癌症免疫治療策略,臨床上利用抗體阻斷這種受體作用,實現解除免疫耐受,激活腫瘤免疫功能,讓免疫系統重新恢復抗癌作用,已經有多個相應藥物進入臨床應用,給癌症治療帶來了重要突破。理論上,這一系統功能越強,癌症預後越差,但進行免疫治療的潛在效果越好。

外周血內CD8+T細胞/PD-1陽性表達細胞的特點是能量代謝效率不夠,其細胞線粒體功能下降伴隨者PGC-1a.水平下降。PGC-1α就是過氧化物酶體增殖物活化受體了協同刺激因子1α,有多種核激素受體的結合位點,除能調節適應性產熱外,也與糖代謝及脂肪酸的氧化有密切關係。線粒體生物發生有賴於核基因編碼蛋白的合成輸入、線粒體DNA複製和線粒體融合與分裂的協調發生。PGC-1α在線粒體生物發生中發揮了中心作用。

日本著名氫氣研究者野田百美研究氫氣對帕金森病治療中發現,氫氣能激活PGC-1,提高線粒體活性。最近這一研究中,作者探討了氫氣治療對55例IV期結腸直腸癌患者外周血內CD8+T細胞/PD-1陽性表達細胞的影響。結果發現,CD8+T細胞/PD-1陽性表達細胞是癌症患者不良預後的獨立相關因素。研究還發現,55例晚期結直腸癌患者中39例該細胞數量增加,經過氫氣治療後,35例細胞數量下降。OS是總生存,從隨機化開始至因任何原因死亡的時間。PFS是無進展生存期progression-free survival意思是從隨機化開始到腫瘤發生任何方面進展或因任何原因死亡之間的時間。PFS和OS都是判斷癌症預後的最重要指標。研究發現氫氣治療對這種細胞比例的影響能獨立預測PFS和OS。

Nivolumab是一種通過基因工程改造的、人類免疫球蛋白(Ig)G4單克隆抗體,靶向具有負向免疫調節功能的人類細胞表面受體程序性死亡-1(PD-1)。Nivolumab也是一種抑製劑,具有免疫檢查點抑制活性和抗腫瘤活性。另外一部分研究就是真對26例使用nivolumab治療的試驗。其中14例患者採用Nivolumab和氫氣聯合治療,另外12例患者只使用Nivolumab治療。結果發現氫氣聯合治療組總生存OS明顯長於單獨免疫治療組。這些結果顯示,氫氣能提高癌症患者預後,作用是因為氫氣能減少PD-1+/CD8+雙陽性T細胞比例

這一研究通過氫氣治療發現能減少晚期大腸癌患者PD-1+/CD8+雙陽性T細胞比例,進一步用氫氣聯合PD-1抗體免疫治療發現能延長患者生存時間。這說明氫氣是一種理想的免疫治療伴侶,能提高免疫治療的臨床效果,延長患者存活時間

論文作者是來自玉名市健康醫學中心外科赤城淳司博士。

Dr Junji Akagi,Department of Surgery, Tamana Regional Health Medical Center, 2172Tamana, Tamana, Kumamoto 865‑0005, Japan.E‑mail: jnjakagi@gmail.com

JAkagi, H Baba. Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients withadvanced colorectal cancer to improve prognosis. Oncology Reports.2018

      KamimuraN, Ichimiya H, Iuchi K, et al. Molecular hydrogen stimulates the geneexpression of transcriptional coactivator PGC-1αto enhance fatty acid metabolism. NP J Aging Mech Dis, 2016, 2:16008.

ScharpingN, Menk A, Moreci R, et al. The Tumor Microenvironment Represses T CellMitochondrial Biogenesis to Drive Intratumoral T Cell Metabolic Insufficiencyand Dysfunction[J]. Immunity, 2016, 45(2):374-388.

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